故事讲述科学家布鲁斯·班纳（爱德华·诺顿饰）经过第一次大战后（详见《绿巨人1：无敌绿巨人》），继续绝望地寻找能治愈他那被γ辐射（伽玛辐射）毒害的体内细胞之疗法，以及解除那蕴藏体内、不受约束的另一个自己──绿巨人。活在孤独及没有爱人的阴霾之下，布斯在治疗过程中还需过五关斩六将，一方面需逃避不断找寻他、扰人的复仇者霹雳将军罗斯（威廉·赫特 饰）；另一方面要逃离一直欲捉拿他、利用他的异能之残暴军方。当布鲁斯在治疗上有了重大突破，变回常人的日子近在眼前之际，另一股同样拥有恐怖摧毁程度的力量突然出现。布斯眼看一切努力与心血快要毁于一旦，决定作出一次前所未有的反击。